Како прогестеронот го опушта утерусот во текот на бременоста?

Повеќето од нас го должат своето постоење на смирувачкото дејство на прогестеронот врз миометриумот. До третиот триместар од бременоста, миометриумот наликува на спиечки џин. Кога еднаш ќе се разбуди, тој станува најсилниот мускул во човечкото тело, кој го олеснува породувањето. Како прогестеронот го смирува миометриумот кај повеќето бремености е главно неодговорено прашање во акушерството.

Дејствата на прогестеронот се посредувани од страна на два прогестеронови рецептори, PR-A и PR-B, кои дејствуваат како лиганд-активирани модулатори на генската експресија. Прогестеронот го релаксира, смирува миометриумот преку потиснување на експресијата на гени кои енкодираат фактори кои се групирани во една група, позната како “протеини кои се асоцирани со контракцијата“ или (contraction-associated proteins) CAPs, коишто го олеснуваат породувањето. Проучувањето на молекуларните механизми со кои прогестеронот и прогестероновите рецептори заедно ја потиснуваат експресијата на протеините кои се асоцирани со контракција на миометриумот, бидејќи овие рецептори не стапуваат во интеракција со регулаторните елементи на повеќето гени кои ги енкодираат протеините кои се асоцирани со контракција на миометриумот.

Рентал и неговите соработници, опишале нов начин на кој прогестеронот координативно ја потиснува експресијата на два критични CAP гени, конексин43 (CNX43), кој го енкодира главниот gap-junction протеин кој помага во синхронизацијата на контрактилната активност, и окситоцин-рецепторен ген (OXTR), кој го одредува одговорот на миометричните клетки кон окситоцин, моќен стимулатор на контракција. Овие истражувачи ги добиле таквите податоци спроведувајќи експерименти врз глувче, човечки миометриум и различни клеточни култури од глучче и човек, со цел да конструираат модел кој објаснува како прогестеронот координативно ја потиснува експресијата на CAP гените во миометричните клетки. Прво, тие примениле биоинформатички обиди за да ја истражат хипотезата дека микро-рибонуклеинските киселини (mi-RNAs) ја регулираат продукцијата на CAP во миометричните клетки. Микро-рибонуклеинските киселини се кратки RNA молекули кои се сврзуваат со комплементарни секвенци во таргетните рибонуклеински киселини, кои пак се сметаат за месинџер – mRNA и ја инхибираат транслацијата. Тие откриле дека две микро-рибонуклеински киселини, кои припаѓаат на семејството mi-RNA-200 се зголемени во миометриумот на глувче и човек, кој е во напредната бременост, паралелно со зголемувањето на CXN43 и OXTR. Овие податоци сугерираат дека цел на непосредните mi-RNA-200 се факторите кои го потиснуваат нивото на CAP. Субсеквентните експериментални и биоинформатички анализи идентификуваа две главни целни точки на mi-RNA-200 во утерусот на глувче: факторите за потиснување на транскрипција – ZEB1 и ZEB2 (zinc finger E-box binding homeobox proteins 1 and 2). Рентал и неговите соработници откриле дека ZEB1 и ZEB2 ја потиснуваат експресијата на CXN43 и OXTR во миометричните клетки на глувче и човек. Освен ова, тие откриле дека ZEB1 и ZEB2 ја инхибираат експресијата на членови од mi-RNA-200 семејството, упатувајќи на тоа дека овие протеини и mi-RNAs формираат меѓусебе негативен feedback механизам во миометричните клетки – каков што е случајот кај некои карциноми во човековиот организам.

Критичкото набњудување, направено од страна на Рентал и сор., било дека прогестеронот директно ја активира експресијата на ZEB1 кај различни клеточни линии од човек и глувче, упатувајќи на тоа дека прогестеронот ја помага доминацијата на ZEB1 во миометричните клетки. Бидејќи ZEB1 ја инхибира експресијата на mi-RNA-200, експресијата на ZEB2 исто така ќе биде зголемена, што води до ZEB-посредувана инхибиција на експресијата на CXN43 и OXTR.

Кога дејството на прогестеронот ќе ослабне, а тоа се случува кон крајот на бременоста, нивото на ZEB1 се очекува да се намали, што предизвикува размена меѓу високото ниво на mi-RNA-200 и ниското ниво на ZEB, што пак води до повлекување на инхибицијата на CXN43 и OXTR, посредувана од страна на ZEB, како и координирано зголемување на нивоата на CXN43 и OXTR . Рентал и сор., исто така откриле дека нивото на ZEB се намалува, а нивото на mi-RNA-200 се зголемува кај два модели на предвремено породување на глувче. Освен ова, откриле дека артефициелната хипер-експресија на ZEB1 и ZEB2 кај човечките миометрични клетки ја инхибираат окситоцин-индуцираната контракција кај човек.

Овде се јавува едно прашање – Дали ова ново откритие за дејството на прогестеронот врз миометриумот за време на бременост би можело да има големо клиничко значење, особено за развојот на третманот за превенција на предвремено породување.

Но, останува да се одреди дали системот ZEB – mi-RNA-200 е инволвиран во предвремено породување кај човек. Дури и ако е инволвиран, фактот дека системот ZEB – mi-RNA-200 е инволвиран во прогресијата на карцином, крева црвено знаменце кога станува збор за разгледување на терапевтска интервенција врз него за време на бременост.
Како и после секоја добра студија, така и после оваа, спроведена од страна на Рентал и неговите соработници, се јавуваат интересни прашања во врска со можностите кои треба да се проучат.

Предвременото породување е огромен и перзистентен проблем кој бара нови цврсти истражувања и обиди да се превенира.

Превземено од:
Department of Obstetrics and Gynaеcology, John Hunter Hospital, and Mothers and Babies Research Centre, University of Newcastle — both in Newcastle, NSW, Australia (T.Z.); and the Department of Reproductive Biology, Case Western Reserve University, Cleveland (S.M.).