Нови пристапи во лекување на карцином на желудник

Карциномот на желудникот е четвртиот најчест карцином и втора најчеста причина за смрт од малигно заболување. Кај голем број на пациенти болеста се дијагностицира кога карциномот не е операбилен или кога веќе постојат далечни метастази.
Одговорот на хемотерапијата во најголем број случаи е парцијален и краткотраен. Средното преживување изнесува околу 10 месеци, а преживување повеќе од две години е забележано само кај 10% од пациентите. Неопходно е потребна примена на нови, иновативни третмански можности кои ќе овозможат постигнување на подобар одговор,
Трастузумаб е рационално создадено, рекомбинирано, хуманизирано анти- HER2 моноклонално антитело чија ефикасност е докажана во третман на карциномот на дојката. Резулатите од ToGA студијата покажуваат дека примената на трастузумаб во третман на пациентите со напреднат карцином на желудникот резултира со значителен допринос во преживувањето. Истовремено, ова е првата студија на напреднат карцином на желудник од III-та фаза во која молекуларен маркер се користи за селектирање на пациенти за третман со целна терапија.

Во глобални рамки, карциномот на желудникот е сериозен здравствен проблем.

Карциномот на желудникот е четвртиот најчест карцином и втора најчеста причина за смрт од малигно заболување. Новите епидемиолошки податоци покажуваат дека во светот годишно се дијагностицираат 1,4 милиони нови случаи на карцином на желудникот и гастроезофагеалниот спој, а умираат 1,1 милион пациенти, што претставува 10% од вкупниот морталитет од малигни заболувања.
И покрај напредокот постигнат во однос на дијагностицирање на болеста во ран операбилен стадиум и спроведениот радикален хируршки третман, често се манифестира релапс на болеста. Особено во западните земји кај голем број на пациенти болеста се дијагностицира кога карциномот не е операбилен или кога веќе постојат далечни метастази. Преживувањето на пациентите со напреднат карцином на желудникот е 3-5 месеци.

Хемотерапијата го подобрува преживувањето во однос на примената на најдобрата супортивна терапија.
Кај пациентите со напреднат карцином досега беше достапна единствено примена на системска хемотерапија. Главната цел на терапијата кај оваа голема група на пациенти со метастатски или неоперабилен, локално напреднат карцином е продолжување на преживувањето, контрола на туморската прогресија, подобрување на квалитетот на животот и контрола на симптомите.
Улогата на системската цитостатска терапија е испитувана во бројни рандомизирани студии. Добиените резултати потврдуваат дека примената на хемотерапијата во лекувањето на пациентите со напреднат карцином на желудник значително го подобрува преживувањето и квалитетот на животот, споредено со примена на т.н. најдобра супортивна терапија. Мета-анализа на три рандомизирани студии покажува допринос од 6 месеци во однос на преживувањето, споредено само со најдобрата супортивната терапија (HR 0,39, 95% CI: 0,28-0,52). Комбинираната, полицитостатска хемотерапија резултира со супериорен одговор во споредба со монотерапијата. Најдобар одговор е постигнат со примена на режимите со комбинација на три цитостатици кои вклучуваат 5-ФУ, антрациклини и цисплатин.
Супституцијата на цисплатин со оксалиплатин и замената на 5-ФУ со оралниот капецитабин (ECF и EOX) резултира со значителен допринос во однос на одговорот кој изнесува 40% и 48%, средно преживување од 9,4 месеци и 11,2 месеци и едногодишно преживување од 40% и 48% респективно. (2-4)
Резултатите од скорешните студии ја нагласуваат потребата од нови, иновативни третмански можности кои ќе овозможат постигнување на подобар одговор, без да ја зголемуваат токсичноста на терапијата.
Целна терапија
Значителниот напредок во познавање на биологијата на клетката и учеството на одделни клеточни структури во процесите на карциногенеза дава нови можности во рационалното создавање на целна терапија која интерферира со виталните клеточни процеси.
Хуманиот епидермален рецептор на раст HER2 е трансмембрански тирозин киназа рецептор кој припаѓа на групата на рецептори за епидермалниот фактор на раст (EGFRs). Активирањето на овие рецептори иницира интрацелуларни сигнални каскадни процеси кои ги овозможуваат виталните клеточни функции, клеточниот раст и апоптоза, ангиогенезата и процесите кои ја овозможуваат инвазијата на туморот.
Се смета дека прекумерна експресија на HER2 ја поттикнува карциногенезата и е вклучена во патогенезата на повеќе видови на карциноми. Поради ова HER2 претставува важна и воедно погодна цел за делување на новите видови т.н. биолошка / целна терапија.
Прекумерна експресија на HER2 е утврдена кај 10-34% од инвазивните карциноми на дојката, карциномот на колон, овариум, ендометриум, бели дробови, карциномите на главата и вратот, езофагус и желудник.
Трастузумаб е рационално создадено, рекомбинирано хуманизирано анти HER2 моноклонално антитело кое директно ја инхибира сигналната активност на HER2. Активноста на трастузумаб е докажана во третманот на HER2 позитивен карцином на дојка. Неговата примена резултира со значително продолжување на преживувањето и кај раниот и кај напреднат карцином на дојка. Трастузумаб претставува мошне важна компонента во севкупниот третман на карциномот на дојката.
Целна терапија во третман на напреднат карцином на желудник
Прекумерна експресија на HER2 рецепторот кај карциномот на желудник прв пат е опишана во 1986 година. Од тогаш повеќе студии ги потврдиле овие наоди. HER2 позитивитет е утврдена кај 9-38% од туморите. Забележана е директна корелација на HER2 позитивитетот со агресивноста на туморот и негативната прогноза. Процентот на петгодишното преживување на пациентите со HER2 позитивен тумор е значително помал (21% vs 63% ; P< 0.05).(5)
Претклиничките in vitro и in vivo студии покажаа дека трастузумаб е ефективен кај HER2 позитивен хуман гастричен карцином. Примената на трастузумаб резултира со супресија на развитокот на туморот кога е применет во комбинација со цитостатска терапија или како монотерапија.(6)
Неодамна се објавени резултатите од студијата ToGA, којa е прва студија од фаза III која ја евалуира ефикасноста на трастузумаб во комбинација со стандардна хемотерапија во третман на напреднат HER2 позитивен карцином на желудник. Во оваа мултицентрична, меѓународна, рандомизирана студија иницијално се вклучени повеќе од 3800 пациенти. HER2 позитивитет на карциномот е утврдена кај 22,1% од пациентите. Овие пациенти се рандомизирани да примаат комбинација на трастузумаб и флуоропиримидин (5-ФУ или капецитабин) базирана хемотерапија плус цисплатин (XP/FP протокол) или само хемотерапија. Проценката на ефикасноста покажува дека трастузумаб во комбинација со хемотерапија значително го продолжува преживувањето. Ризикот од смрт е намален за 26% во групата со трастузумаб и хемотерапија споредено со пациентите кои примале само хемотерапија. Позитивниот ефект во преживувањето е најизразен кај пациентите со високо ниво на експресија на HER2, средното вкупно преживување во оваа подгрупа изнесува 16 месеци.(7)
Трастузумаб е првото моноклонално антитело, прва биолошка/целна терапија која покажува допринос во преживувањето кај пациентите со напреднат карцином на желудникот. Истовремено ова е првата студија на напреднат карцином на желудникот од III-та фаза во која молекуларен маркер се користи за селектирање на пациенти за третман со целна терапија.
Резултатите добиени од ToGA студијата имаат клучен допринос во пристапот кон лекувањето на напреднатиот карцином на желудник. Сознанијата од оваа студија ги менуваат стандардите не само во третманот на напреднатиот карцином на желудник, но и стандардите во дијагностичката постапка и укажуваат на можноста за селекција на пациентите за примена на целна терапија.